Датой рождения музея считается 30 марта 1934 года, когда он принял первых посетителей. Сначала музей размещался во временном помещении. Через три месяца специально для него было отведено деревянное здание по улице Пролетарская, 20-а. Музей расположился в здании бывшей комендатуры Дальстроя. В 1983 году музей переехал в специально построенное здание.
Первые экспонаты поступили с краеведческой выставки, которая проходила в феврале 1934 года и была посвящена I съезду колхозников Колымы. Основанием для организации музея послужило постановление бюро Охотско-Колымского краеведческого кружка от 19 февраля 1934 года.
Энтузиастами-краеведами были найдены и переданы в дар музею образцы полезных ископаемых, останки древних животных, разнообразные предметы труда и быта, характеризующие материальную и духовную культуру малых народностей Крайнего Севера.
Благодаря активистам, среди которых были геологи, горняки, педагоги, врачи, коллекции музея из года в год пополнялись ценными материалами, отражающими природу края, его историю, экономическое, социальное и культурное развитие.
Большое внимание уделяли музею руководители Дальстроя. Так, по приказу первого директора Дальстроя Э.П. Берзина были переданы в музей экспонаты с последующих выставок сельского хозяйства и промыслов. Уже через пять лет в его фондах насчитывалось около четырех тысяч предметов.
Немало сил и энергии отдал развитию краеведческого движения Александр Полуэктович Хмелинин, который руководил Охотско-Колымским краеведческим музеем с 1936 по 1952 гг.. Ему принадлежала идея создания ботанического сада музея, одного из живописных уголков природы в центре города.
В музее собраны уникальные материалы по истории сталинских репрессий на территории колымского края. Выставка «Колыма-Севвостлаг» стала одной из первых подобных экспозиций в России. Ежегодно научные сотрудники музея выезжают на места бывших лагерей для пополнения фондов и проведения фото- и видеосъемок. Художественное собрание объединяет более 5-ти тысяч произведений живописи, графики, скульптуры, декоративно-прикладного искусства. Особое место в нем занимает творчество магаданских авторов, в том числе репрессированных художников. В настоящее время Фонды Магаданского областного краеведческого музея насчитывают свыше 250 тысяч единиц хранения. Фонд научной библиотеки - около 20-ти тысяч единиц хранения. В музее работают шесть постоянных экспозиций.